9博体育官网9博体育官网2023年即将接近尾声，随着新的一年即将到来的还有一批可能会上市的生物药值得我们关注和期待。
我们依据科睿唯安数据库的不完全统计，梳理了申请上市生物药管线在NDA/BLA申请获得受理时FDA所披露的PDUFA行动日期。该日期为这些申请上市的药物设立了拟回复的时间，如果届时得到肯定的意见，那么这些管线就将正式获得进入市场的通行证。当然也同样存在上市申请被拒绝的可能。根据统计，目前处在申请上市阶段披露了PDUFA行动日期并且日期在年底或明年的生物药管线项，涵盖了抗体类、核酸类、融合蛋白类和CGT类共四大种药物类型，以及单抗、双抗、融合蛋白、融合蛋白复合物、寡核苷酸、mRNA疫苗、基因治疗和细胞疗法共8个小类。我们将详细介绍这些接下来一年的潜力管线，一窥究竟谁能闯过接下来的上市大关，成功为2024年的生物药市场注入新的活力。
抗体类一、 单抗1. Cosibelimab类型：单抗PDUFA行动时间：2024年1月3日Cosibelimab（柯希利单抗）是一种完全人源化、具有高亲和力的IgG1单抗，由Checkpoint Therapeutics公司于2015年引进自Dana-Farber Institute并继续推进研发。Cosibelimab可直接与PD-L1结合，并阻断PD-L1与PD-1和B7.1受体的相互作用，进而除去PD-L1对CD8阳性T细胞的抑制效果，恢复其毒杀性T细胞反应。Cosibelimab有别于目前上市的PD-1和PD-L1抗体，它具有持续的、超过99%的目标肿瘤占位率，可以重新激活抗肿瘤免疫反应，此外它还具有能够诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的功能性Fc结构域，从而在某些肿瘤类型中发挥更为强大的疗效。
Cosibelimab治疗转移性和局部晚期皮肤鳞状细胞癌（cSCC）患者的多区域、多队列注册性III期临床试验中取得了积极结果。该试验评估了cosibelimab以每两周800 mg或每三周1200 mg的固定剂量施用于特定复发性或转移性癌症患者（包括转移性和局部晚期cSCC）的疗效及安全性。2022年1月，该研究在转移性cSCC队列中达到了主要终点，根据对该队列中78名患者的独立中心评审结果，cosibelimab治疗取得了47.4%的确认ORR。2022年6月，Checkpoint公司公布了其局部进展性cSCC队列的积极中期结果，cosibelimab治疗组的确认ORR为54.8%，从统计学角度分析，判定该ORR数值具有临床意义。安全性方面仅2%的患者≥3级irAE，安全性是同类PD-1抗体药物的3-4倍。2023年1月，Checkpoint向美国FDA递交了Cosibelimab针对cSCC的BLA申请。3月2日，FDA接受该申请并将PDUFA目标行动日期设定为2024年1月3日。
2. zolbetuximab类型：单抗PDUFA行动时间：2024年1月12日Zolbetuximab是一种IgG1单克隆抗体，由安斯泰来研发，是全球首个针对CLDN18.2的单抗。据报道，70%的胃癌患者CLDN18.2表达阳性，超过50%的胰腺癌患者CLDN18.2表达阳性，同时CLDN18.2阳性还出现在食管癌、肺癌等实体癌症中。Zolbetuximab在肿瘤细胞表面与CLDN18.2特异结合从而发挥抗肿瘤作用。临床前研究表明，这种结合作用随后可通过激活两种不同的免疫系统途径-抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）诱导癌细胞死亡。
安斯泰来在2023 ASCO GI大会上公布Zolbetuximab+mFOLFOX6（一种包括奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶的联合用药方案）治疗CLDN18.2+/HER2-的复发性转移性胃癌的III期临床SPOTLIGHT的数据。相较于安慰剂组，联合用药方案将疾病进展或死亡风险降低了24.9%，达到主要研究终点，治疗组和安慰剂组的mPFS分别为10.61个月和8.67个月。次要终点OS显著延长，治疗组和安慰剂组的mOS分别为18.23个月和15.54个月。安全性方面，治疗组与安慰剂组TEAE发生率相似且与以往研究结果一致。此外，安斯泰来也公布了zolbetuximab+CAPOX（一种包括卡培他滨和奥沙利铂的联合化疗方案）治疗CLDN18.2+/HER2-局晚期或转移性胃或食管胃结合部腺癌的III期临床GLOW数据。联合用药组相比安慰剂组主要终点PFS显著改善，mPFS分别为8.21个月和6.80个月。次要终点OS也显著改善，mOS分别为14.39个月和12.16个月。两组ORR相似，分别为53.8%和48.8%。安全性上，两治疗组间TEAE总体发生率相似。2023年7月6日， FDA接受zolbetuximab的BLA申请，并授予其优先审评资格，PDUFA行动日期定为2024年1月12日。
Odronextamab是再生元基于专有的Veloci-Bi双抗平台构建，运用了VelociGene和Velocimmune技术，基本骨架为IgG4，两条重链为异源重链，轻链为共同的CD3轻链以防止错配。Fc结构域中的一个中一个Fc采用H435R,、Y436F突变，可以降低其与Protein A结合能力，从而便于后期目标双抗纯化。此外，还添加S228P避免Fab交换，又经E233P-F234V-L235A-G236del去除Fc效应。
Odronextamab针对CD20+B细胞恶性肿瘤的Ⅰ期临床（ELM-1）结果于2022年4月在Lancet Haematol 上发表，该临床为单臂，多中心，剂量递增和剂量扩展研究。结果显示Odronextamab的最高剂量达到320mg，整体ORR为51%。在5mg或以上剂量的滤泡性淋巴瘤（FL）患者中，ORR高达91%，CR为72%。在80mg或以上剂量的未经CAR-T治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中，ORR为53%，CR为53%。在CAR-T经治患者中，整体ORR为33%，CR为27%。安全性方面，61%发生了严重的治疗相关紧急不良事件，4例死亡被认为与治疗有关。Odronextamab的另一项重要临床是包括了三线治疗FL、DLBCL、MCL，二线治疗MZL以及其它B-NHLs共5项独立研究的全球、多中心II期临床（ELM-2）。2022年ASH年会上，再生元又公布了其中FL和DLBCL的临床数据。在DLBCL患者中，ORR和CR分别为53%和37%，9个月时持续CR为73%；在FL患者中，ORR和CR分别为81%和75%，mPFS为20.2个月。
2023年9月29日，Odronextamab用于治疗至少接受过两种系统治疗的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（R/R FL）的BLA申请获FDA受理并授予优先审评资格，PDUFA行动日期为2024年3月31日。如果届时获批，Odronextamab将成为首个同时获批DLBCL和FL适应症的CD3/CD20双抗以及全球第4款上市CD3/CD20双抗。
Tarlatamab是由安进与百济神州合作研发的一款靶向DLL3/CD3双抗，也是一类潜在FIC的T细胞连接器BiTE分子。其中，DLL3在大约85％的小细胞肺癌（SCLC）表达，但在健康组织中表达较少，是针对小细胞肺癌的潜力靶点。
BiTE平台是安进研发的T细胞连接器类双抗平台，由靶向T细胞表面CD3和靶向肿瘤抗原的两个scFv串联在一起构成。Tarlatamab基于安进的第二代双抗平台HLE-BiTE（Half-Life Extended BiTE）研发，在BiTE基础上融合了Fc结构域，将半衰期延长至7天左右。Tarlatamab可以将T细胞募集到小细胞肺癌细胞附近，激活T细胞杀伤肿瘤。今年7月7日，Tarlatamab在国内的III期临床已经启动。
2023年12月13日，安进宣布DLL3/CD3双抗Tarlatamab的上市申请获得FDA受理，并授予优先审评资格，用于治疗化疗耐药的晚期小细胞肺癌，PDUFA行动日期定为2024年6月12日。
Sotatercept由人类激活素受体IIA型（ActRIIA）的胞外结构域与人类IgG1的Fc结构域融合而成，用以治疗肺动脉高压（PAH）。PAH是一种罕见、进行性、危及生命的血管疾病，其特征为肺小动脉收缩和肺循环中血压升高。该疾病往往由于TGF-β家族成员BMPR-II的突变，打破了细胞增殖与抑制信号之间的平衡，使肺平滑肌和内皮细胞异常增殖。Sotatercept利用另一个TGF-β家族成员ActRIIA的胞外域捕捉其配体激活素和GDF，削弱其介导的促增殖信号，使细胞增殖与抑制信号之间的平衡恢复。
2023年3月6日，默沙东公布了Sotatercept联合稳定背景治疗针对PAH成人患者的III期临床试验STELLAR的结果。主要临床终点24周与基线MWD）变化，Sotatercept与安慰剂的变化中位数分别为34.4m vs 1.0m，变化差异为40.8 m。此外， sotatercept组在9个次要终点的8个都有显著改善。安全性方面，84.7%的患者经历过AE，其中41.1%与sotatercept有关，3例导致试验中止和退出。2023年9月28日，默沙东宣布Sotatercept治疗PAH的上市申请获得FDA授予的优先审评资格，PDUFA行动日期为2024年3月26日。
2. FYB203类型：融合蛋白PDUFA行动日期：2024年6月FYB203是由Formycon开发的生物类似药，其原研药为再生元的EYLEA (aflibercept，阿柏西普)。德国公司Klinge Biopharma从Formycon获得了 FYB203 的全球商业化权利，之后Coherus BioSciences又花费3200万美元从Klinge Biopharma获得了该药的权利。阿柏西普是再生元研发的王牌药物，被誉为“眼科之王”, 用于治疗湿性黄斑变性（wAMD）。该疾病由于来自脉络膜血管新的、异常血管生成导致，而促进血管生成的VEGF是该疾病很好的靶点。阿柏西普是一种全人源重组融合蛋白，由VEGFR1的第二Ig结合域和VEGFR2的第三Ig结合域组成，与人IgG1的Fc区融合。与其他的抗血管内皮生长因子疗法不同，它除了和所有VEGF-A异构体、VEGF-B，还能够与PlGF结合，抑制血管生成信号。
自2011年获批以来，该药销售额迅速攀升并不断开发新适应症，至2022年全球销售额近百亿美元跻身全球TOP10药物，但其有效成分专利已于2020年到期，众多生物类似药将发起挑战。2023年8月，FDA接受了FYB203的BLA申请，PDUFA行动日期定为2024年6月。
二、 融合蛋白复合物Anktiva（N-803，ALT-803）类型：融合蛋白复合物PDUFA行动日期：2024年4月23日Anktiva是由ImmunityBio子公司Altor BioScience研发的融合蛋白结合细胞因子复合物药物，是一类IL-15激动剂。IL-15是一种多效能性细胞因子，在NK、T和B细胞的发育、存活和活化中起着核心作用。IL-15不仅能够增加NK细胞和T细胞数量，而且可以激活NK细胞和细胞毒性CD8+T细胞，从而起到杀伤肿瘤和其他病原体的作用。2019年12月，该药物获得FDA突破性疗法认定，用于非肌肉侵袭性膀胱癌。Anktiva由IL-15突变体（IL-15 N72D）、IL-15Rα链融合Fc结构域构成。Fc片段延长了药物的半衰期，而对IL-15 N72D位点突变增强其生物活性。与单独使用IL-15相比，N-803更稳定，在体内的存活时间更长，能更好地刺激免疫系统更长时间。
ImmunityBio在2022年ASCO公布了Anktiva联合BCG治疗BCG无应答原位癌（CIS）和样NMIBC的III期临床QUILT 3.032结果。在160例BCG无响应的NMIBC患者中，2年总生存率为99%。分为两个队列，队列A为原位癌患者，队列B为状疾病患者。在原位癌患者中，CR率为71%，中位持续响应时间24.1个月。在状患者队列中，18个月时DFS为53%。2年的随访中超过90%的患者避免了膀胱切除手术。对于BCG无响应的NMIBC患者, Anktiva+BCG的疗效和安全性超过了其它现有治疗方案。安全性方面，无治疗相关的严重不良事件发生，无免疫相关严重不良事件发生。
2022年5月23日，ImmunityBio向FDA首次递交Anktiva的BLA申请，与卡介苗联用治疗对卡介苗无响应的非肌肉浸润性原位膀胱癌（NMIBC）。但由于第三方合同制造商存在缺陷，该申请被FDA拒绝。2023年10月26日，FDA接受了ImmunityBio重新提交的Anktiva的BLA申请，PDUFA行动日期为2024年4月23日。
核酸类一、 寡核苷酸1. Eplontersen类型：寡核苷酸PDUFA行动日期：2023年12月22日Eplontersen是一款由Ionis公司研发的反义寡核苷酸（ASO）药物，用于遗传性甲状腺素转运蛋白介导的淀粉样多发性神经病（ATTRv-PN），该疾病由周围神经中错误折叠的突变TTR蛋白积累引起。2021年12月29日，阿斯利康以总价格35亿美元获得该药在美国的商业化权利，以及在世界其它地区的独家权利。
Eplontersen将靶向TTR mRNA的ASO分子利用Ionis配体偶联反义（LICA）技术进行修饰。该技术可以将ASO药物与能和细胞表面特定受体结合的配体分子偶联在一起，有效地将ASO选择性递送到表达这些受体的细胞中。比如修饰了GalNAc的ASO分子可实现肝靶向。Eplontersen为1月1次患者自行皮下注射，可减少甲状腺素转运蛋白或TTR蛋白的产生，以治疗所有类型ATTR。
2. Imetelstat类型：寡核苷酸PDUFA行动日期：2024年6月16日imetelstat是由Geron公司研发的寡核苷酸药物，为靶向端粒酶抑制剂，用于血液系统恶性肿瘤。该药物已得到FDA快速通道认证。Imetelstat的核心结构是核酸+脂质，由13-mer N3→P5硫代氨基磷酸酯（NPS）反义寡核苷酸共价偶联了5-棕榈酰（C16）脂质基团。专有的核酸主链可抵抗细胞核酸酶，改善在血浆和组织中稳定性，显著改善对靶标的结合力。脂质基团增强细胞渗透性以增加效力并改善PK和药效学特性。该化合物在骨髓、脾脏和肝脏中具有较长的停留时间。寡核苷酸可以互补结合端粒酶RNA上的5′-CUAACCCUAAC-3′序列使之沉默，抑制端粒酶功能。它在不同的肿瘤模型中显示出体外和体内疗效，是最早进入临床的寡核苷酸。
二、 mRNA疫苗mRNA-1345类型：mRNA疫苗PDUFA行动日期：2024年4月mRNA-1345是由Moderna研发的mRNA疫苗，用于预防RSV感染。2023年1月30日， mRNA-1345获FDA授予突破性疗法认定。mRNA-1345是一种针对编码融合前F蛋白的RSV的疫苗，与融合后状态相比，它会引发更出色的中和抗体反应。mRNA-1345使用与Moderna的COVID-19疫苗相同的脂质纳米颗粒（LNP），并包含优化的蛋白质和密码子序列。
2023年1月17日，Moderna宣布mRNA-1345在老年患者中的III期ConquerRSV临床研究达主要疗效终点。当RSV-LRTD定义为出现两种或两种以上症状时，疫苗效力为83.7%。当RSV-LRTD定义为出现三种或三种以上症状时，疫苗效力为82.4%。安全性方面，mRNA-1345的耐受性良好，没有发现安全隐患，3级以上全身性和局部不良反应发生率分别为4.0%和3.2%。2023年7月5日，Moderna宣布递交mRNA-1345的全球上市申请，包括向欧盟、瑞士、澳大利亚递交上市申请，以及已经启动向FDA递交滚动上市申请，预计PDUFA行动日期为2024年4月。
lifileucel（LN-144）类型：细胞疗法PDUFA行动日期为2024年2月24日lifileucel是由Iovance Biotherapeutics研发的全球首款TIL疗法，用于治疗晚期黑色素瘤。FDA授予了lifileucel 在晚期黑色素瘤中的再生医学先进疗法（RMAT）认证。TIL细胞疗法是指从肿瘤组织中分离肿瘤浸润的淋巴细胞（TIL），在体外培养和大量扩增后回输到病人体内的疗法。TIL疗法的效应细胞是经过天然选择与富集，肿瘤特异性T细胞比例高且多样性丰富的群体，具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优点。
2023年3月，lifileucel针对经抗 PD-1治疗和BRAFi±MEKi治疗后进展的晚期黑色素瘤的II期临床C-144-01最新数据公布。中位随访时间为36.5个月，所有患者中ORR为31.4%，其中9例CR、39例PR。队列2的ORR为34.8%，队列4的ORR为28.7%。mOS和PFS分别为13.9个月和4.1个月。疾病控制率达到了79.3%。Lifileucel联合K药治疗晚期黑色素瘤一线治疗的III期临床试验TILVANCE-301已开启。2023年5月30日， FDA接受了lifileucel的BLA申请，并授予优先审评权，用于免疫检查点抑制剂和靶向治疗期间或之后进展的晚期黑色素瘤患者，原定2023年11月25日作PDUFA行动日期。但后续因资源限制，FDA延长了其重要审查期限，但对优先审查仍在进行中，PDUFA行动日期为2024年2月24日。
二、 基因治疗1. SPK-9001（fidanacogene elaparvovec）类型：基因治疗PDUFA行动日期：2024年Q2SPK-9001是由Spark Therapeutic研发的基因治疗项目，治疗B型血友病，该疾病由凝血因子IX（FIX）缺乏导致。2014年12月，辉瑞从Spark Therapeutics获得该疗法许可并合作研发。2016年7月21日被FDA授予突破性疗法认证。SPK-9001由工程化AAV载体搭载高活性FIX基因，靶向肝细胞并产生凝血因子IX，用于治疗B型血友病。AAV载体是Spark自研工程AAV衣壳载体rAAV-SPARK100，在B型血友病中对此Spark100的中和抗体的发生率为40%。基因片段采用FIX的Padua基因变体，利用其高活性的特点达到治疗目的。2022年12月29日，SPK-9001用于成人血友病B的III期临床试验BENEGENE-2的结果。与标准方案相比，输注总出血的ABR具有非劣效性。从第12周到第15个月的12个月内，所有平均ABR为1.3，优于至少六个月的导入预处理期间的4.43的ABR，单剂量输注ABR下降71%。关键的次要终点治疗后的ABR降低78%，年化输注率降低92%。平均FIX活性在15个月时为27%，24个月时为25%。安全性上药物耐受性良好，与I/II期报告结果一致。16%的患者中报告SAEs，其中2例被评估为治疗相关。2023年6月28日，FDA已受理SPK-9001用以治疗成人血友病B的BLA申请， PDUFA行动日期定为2024年第二季度。同时，该疗法的欧洲上市许可申请（MAA）也已获受理，正在接受EMA的审评。
2. RP-L201（marnetegragene autotemcel）类型：基因治疗PDUFA行动日期：2024年3月31日RP-L201是由Rocket Pharma研发的基因治疗产品，用于治疗严重白细胞黏附缺陷症-I型（LAD-I），该疾病由于编码β2整合素成分CD18的基因ITGB2突变导致白细胞无法正常迁出血管抵抗感染。RP-L201分离含有自体（患者来源）造血干细胞（HSCs）并将这些细胞通过慢病毒载体（LVV）进行了基因修改使其含有正常ITGB2 基因的功能拷贝。随后患者接受一种称为白消安（busulfan）的化疗药物后，RP-L201被返回到患者体内，以去除现有的骨髓细胞，为RP-L201的生长腾出空间。
2022年10月，Rocket Pharma于ESGCT年会上披露了RP-L201治疗LAD-I的临床I/II期数据。结果显示在输注后12个月患者的总生存率为100%，所有患者的治疗住院、感染和炎症相关住院以及延长住院时间均显著减少，并进行了3至24个月的有效随访。此外，LAD-I相关的皮疹得到了解决，伤口修复能力得到了恢复。安全性方面，没有发生与RP-L201相关的严重不良事件。2023年10月2日，Rocket Pharma宣布旗下基因疗法RP-L201用于治疗LAD-I的BLA申请已获FDA受理，并被授予优先审评资格。PDUFA行动日期为2024年3月31日。
3. EB-101（pz-cel）类型：基因治疗PDUFA的行动日期：2024年5月25日EB-101是一款由Abeona Therapeutics研发的基因治疗项目，用以治疗隐性营养不良性大疱性表皮松解症（RDEB）。该疾病由于COL7A1基因有缺陷，使其无法产生功能性的VII型胶原，这是固定皮肤和表皮层所必需的蛋白，从而导致患者严重的皮肤创伤。在美国，EB-101已被授予再生医学高级疗法（RMAT）、突破性药物资格（BTD）、罕见儿科疾病资格（RPD）；在美国和欧盟，EB-101还被授予了孤儿药资格（ODD）。EB-101疗法是一种针对RDEB的体外基因校正自体细胞疗法，也是一次性治疗方案。首先提取患者的皮肤样本并分离角质细胞体外培养，在体外通过AAV载体将正常COL7A1基因导入到角质细胞中，扩增拷贝并形成成熟化皮肤层，然后将这些皮肤层移植回输到患者体内，从而使患者的 VII 型胶原蛋白正常表达并恢复皮肤正常功能。
2022年11月4日，Abeona Therapeutics公布了EB-101治疗RDEB的关键III期临床VIITAL试验结果。顶线数据显示，此试验成功达成所有检视的治疗终点。在6个月时，接受EB-101治疗的伤口达成与基线%，此数值在未受治疗组仅有16.3%。EB-101亦显著减缓伤口换药的疼痛程度。获治疗的伤口在6个月时，与基线相较的平均疼痛分数降低3.07分，而未经治疗的伤口则仅降低0.90分。安全性方面，EB-101具有良好的耐受性，没有观察到严重的治疗相关不良反应。2023年11月27日，FDA同意优先审查EB-101用于治疗RDEB的生物制剂许可申请(BLA)。该机构表示，PDUFA的行动日期为2024年5月25日。
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