近日，歌礼制药宣布其自主研发的小分子GLP-1R激动剂ASC30正于美国进行每月一次皮下注射和每日一次口服片剂治疗肥胖症的两项I期临床试验。
随着这两项I期临床试验的开展，歌礼制药正式踏入减肥药物领域，这也是继今年4月歌礼制药宣布全力聚焦核心非酒精性脂肪性肝炎（NASH）药物研发之后管线的又一大看点。
不过歌礼比大多数Biotech幸运，曾凭借首个本土原研丙肝药物戈诺卫声名鹊起，不仅打破了国内丙肝药物市场被吉利德、艾伯维、百时美施贵宝、默沙东等跨国企业垄断的局面，而后也成功登陆港交所，成为18A第一股。
丙肝确实让歌礼制药赚到了第一桶金，戈诺卫2018年6月上市，上市首年上市半年大卖7000万元，2019年，戈诺卫又揽金1.24亿元。
然而，好景不长，当时中国丙肝新药市场竞争异常激烈，各大跨国企业扎堆进入中国之后，纷纷瞄准医保谈判，虽然歌礼制药也积极备战，但是2019年不敌默沙东等巨头、黯淡出局。错失医保，戈诺卫市场急剧萎缩，歌礼业绩逐渐承压。至2020年，歌礼制药主动终止了戈诺卫治疗方案（达诺瑞韦加长效干扰素及利巴韦林），2021年其产品销售收入仅3.3万元。
戈诺卫之后，歌礼开发的第二款丙肝1类创新药拉维达韦（新力莱）在2020年7月成功获批上市，且2021年新力莱和戈诺卫一起被纳入医保，但是由于丙肝药物是个缩量市场，再者经过吉利德、艾伯维等跨国药企的前期“扫荡”，国内的丙肝患者群体量不大，错失了先发优势，新力莱和戈诺卫销售效果不佳。
之后，罗氏终止了歌礼制药提供长效干扰素派罗欣的推广服务，对于歌礼制药来说，丙肝这扇曾经的“财富之门”基本是关上了。
2021年9月，歌礼利托那韦获国家药监局批准上市，在2022年国家卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》中，将PF-07321332/利托那韦片（Paxlovid）纳入诊疗方案。2023年利托那韦贡献了约0.494亿元收入，占比总营收超过80%，但随着新冠退潮，进入2024年，利托那韦产品的市场需求急剧收缩，根据歌礼制药的2024年上半年报，2024H1利托那韦产品销售收入为零。
随着几款商业化产品相继失守，歌礼制药当前业绩归零，寻找新的业绩增量势在必行，面对当下的困境，歌礼制药快速重构管线，重点布局了NASH、减肥药赛道。
作为“港股18A第一股”，歌礼制药的经营情况一直备受市场瞩目，近期歌礼制药能否凭借研发管线的转向，找到业绩新引擎？
首先，关于NASH领域，早在丙肝领域失守之时歌礼就开始着重布局，不过今年开始，通过NASH寻找突破的决心更加坚定。今年4月，歌礼制药终止ASC42用于原发性胆汁性胆管炎（PBC）、联合治疗NASH以及治疗乙肝这3大方向的临床研究，并将削减管线节流而来的资金加注到NASH赛道，主推ASC41和ASC40这两款NASH候选物。
作为一个全球范围内广泛存在的健康问题，目前NASH的治疗仍处在联合用药治疗的阶段，尚存在严重未满足的临床需求，除美国批准新药Resmetirom外，国内外再无其他NASH新药上市。弗若斯特沙利文数据显示，2020年全球NASH药物市场规模已经达19亿美元，到2030年将达到322亿美元，复合年增长率24.6%。
而我国肝病患者人数约有4亿人，其中NASH患者基数庞大，约有5千万人，目前国内NASH药物市场含苞待放，市场潜力巨大，根据弗若斯特沙利文数据，中国NASH药物市场2020年达7亿元人民币，到2030年预计达到355亿元人民币，复合年增长率61.4%。
就歌礼主推的这两款NASH候选物而言，ASC41数据较为优异，有一定全球竞争优势，其为期52周的Ⅱ期临床中期数据显示，经肝穿活检证实的NASH患者服用ASC41片12周后，肝脏脂肪含量较基线%，这数据并不逊色于今年3月刚获得FDA批准的首款用于治疗NASH的新药Resmetirom。歌礼制药表示，将在2024年完成ASC41的Ⅱ期临床研究的患者入组。
另外ASC40，则是一款潜在同类首创FASN抑制剂，其为期52周治疗经肝穿活检证实的纤维化Ⅱ期或Ⅲ期NASH患者的IIb期临床试验显示，ASC40在NASH缓解和纤维化改善方面均取得了统计学显著性结果。
虽然目前歌礼制药的两款NASH候选物尚在临床Ⅱ期，但整体上，歌礼制药NASH管线在国内同靶点的候选物中研发进度领先，且其现有的临床数据表现出色，为进军NASH市场争取了宝贵的优先权，当下歌礼重点推进核心NASH管线的研发，确实为歌礼制药的未来发展撑起了一定的想象空间。
其次，关于刚被歌礼制药提上日程的减肥药（ASC30），虽然外界对其在减肥药市场相对成熟而且竞争火热的这个节点才切入减肥赛道有一定的质疑声，但是歌礼的这款候选物并非没有优势。
ASC30是全球首款也是唯一一款既可每月一次皮下注射也可每日一次口服用于治疗肥胖症的小分子GLP-1受体激动剂。ASC30片剂和ASC30注射剂分别于2024年7月和2024年9月获得美国食品药品监督管理局(FDA)的新药临床试验(IND)批准，预计将于2025Q1得出这两项美国I期临床试验的顶线数据。
市场前景上，在肥胖症和糖尿病市场，每月一次的注射和每日一次的口服用药提高患者依从性，对患者都很具吸引力，目前上市的GLP-1受体激动剂多数为周注射制剂，ASC30或将使得同一小分子同时适用于皮下注射和口服片剂给药成为可能，具备差异化潜力。
试验数据上，ASC30注射剂的半衰期长达25天，这为在人体中每月注射一次提供了支持，这与每周注射一次的多肽GLP-1药物和每月注射一次的抗体多肽偶联候选药物相比，ASC30具有潜在的强大竞争优势(注射频率更低和/或成本更低)。
另外，ASC30片剂的半衰期长达36小时，为每日口服一次提供了支持，在非人灵长类动物(NHPs)中，每日口服一次ASC30可显著减轻体重，ASC30片剂稳态相对生物利用度达到了99%。
目前全球进度较快的支持每日口服的小分子GLP-1药物是礼来的Orforglipron，歌礼制药在公告中表示，经过头对头比较，ASC30对Orforglipron高出2到3倍；在NHPs进行的静脉葡萄糖耐受实验(IVGTT)中，与Orforglipron(剂量：6毫克╱公斤)相比，ASC30(剂量：1.5毫克╱公斤)刺激分泌的胰岛素更多，具有统计学显著性差异。
GLP-1类减肥药物一直是资本市场的心头好，显然歌礼制药不想错过。虽然GLP-1领域国内早已有数十家企业布局，研发已经卷成了红海，对于入局时间相对较晚的歌礼制药，通过差异化的药物设计或许也能赢得机会。
创新药研发向来九死一生，失败是常态，成功是偶然，NASH也好，减肥药也罢，都是歌礼制药在低谷时努力前行的举措。目前歌礼的现金储备还算充足，根据财报，截至今年上半年，歌礼制药现金储备21.17亿元，基本可保证未来5年的研发和运营。
一则裁员重组消息，再次将明星Biotech蓝鸟生物推至聚光灯下。进入2024年，它情况似乎越来越糟糕。
近日，蓝鸟生物宣布，将裁员25%，以求节约20%的现金消耗，帮助公司在2025年下半年达到现金流平衡。截至6月底，蓝鸟生物拥有375名全职员工，此次裁员意味着将有近百名员工离开。
早在年初JPM大会上，蓝鸟生物已预警手头现金或仅能维持到2025年Q1。截至今年6月底，蓝鸟生物仅有约1.93亿美元的现金余额，其中包括4900万美元的限制性现金。此番，通过裁员重组，通过“续命丹丸”将延长至2025下半年。
围绕着这家明星药企，太多的故事可讲，它几乎遭遇了Biotech所有可能遇到的难题：研发受阻、产品上市屡遇波折、商业化困境及内部管理动荡，多重因素交织，最终导致市值缩水99%。其兴衰历程令人唏嘘，也让人警醒。
花了近30年，这家明星Biotech从籍籍无名走向高台；可仅仅四年，又再次进入漫长的黑暗期。
回顾蓝鸟生物的历史，最早由两位麻省理工学院教授创办，自1992年成立后，与大多数靠着技术起家的Biotech一样，沉寂多年，埋头研发。2001年，在首席执行官Walter Ogier的带领下，蓝鸟生物开始专注研发名为Lentiglobin的基因疗法，治疗领域为镰状细胞疾病和β地中海贫血症这两种全球最普遍的严重人类遗传病。
十年间，凭借这款基因疗法，蓝鸟生物一战成名。2010年，《nature》发布了一项临床试验结果，在蓝鸟生物Lentiglobin基因疗法的临床试验中，一位患有重型β地中海贫血的患者成功摆脱输血治疗，蓝鸟生物自此声名鹊起。
也是在2010年，蓝鸟生物最大股东Third Rock Ventures投资公司的合伙人Nick Leschly出任CEO，该公司一路高歌猛进，此后三年连年获得资本青睐。
一时间，站在潮头上的蓝鸟生物风光无两，并于2013年顺利登陆纳斯达克。与此同时，在研发及合作上，蓝鸟生物也频频获得青睐，与新基、Lonza Houston、TC Biopharma、GSK、诺华等企业展开合作，还收购了基因编辑技术公司Pregenen。
步入2018-2019年，蓝鸟生物直接迎来了前所未有的高光年份。2019年，蓝鸟生物首个产品Zynteglo获得欧盟有条件上市许可，用于治疗β地中海贫血症，成为首个遗传性血液病的基因治疗产品，并以177万美元的售价，成为“全世界第二昂贵的药品”。业界对于该产品的商业化也抱以厚望，并被Evaluate Pharma列为该年度最有价值的药物之一。同年，蓝鸟生物也被Fierce Pharma评选为“最有可能被收购的十大并购标的之一”。
这就是蓝鸟生物从籍籍无名走向高光的20多年。凭借着自身积累，蓝鸟生物成为“提到基因疗法”就绕不开的一大存在，被视为基因疗法先驱。
回看蓝鸟生物的成长历程，这典型反映了Biotech最为普遍的发展路径：先是科学家创业，再是投资人加入，不断吸引融资；在钱、人到位后，后又在优势领域推动产品上市，逐渐崭露头角。
然而，转折点发生在2020年，不少难题一一摆在了蓝鸟生物面前：商业化产品销售迟迟难达预期、在研产品轮番受阻、高管频频变动、企业现金流持续紧张，股价和市值跌跌不休。
伴随着产品上市，在商业化上逐渐凸显的困境，让蓝鸟生物看见了市场的残酷性。
先看首款商业化产品Zynteglo，进程便频频遇阻。一开始，由于生产规格及生产规范问题，蓝鸟生物将产品上市时间推迟至2020年上半年。但新冠疫情的爆发，再次打乱了蓝鸟生物的商业化计划，该产品上市预期再次改变。此后又几经变更，直到2020年7月该产品才重新开始推广。
更致命的是，产品的市场销售情况远不及预期。背后主要原因在于，由于基因疗法的特殊性，德国政府能接受的最高价格仅为蓝鸟预期一半左右，双方价格无法达成统一，因此蓝鸟生物于2021年选择停止在德国销售Zynteglo。
难以攻克的支付问题，让这款备受期待的产品几乎惨淡收场。刚上市之际，Zynteglo被Evaluate Pharma评为年度最具价值的药物之一，预估2024年的销售额将达18.7亿美元。然而到了2023年，Zynteglo才卖了1670万美元，距离预期时间仅剩一年，这一高预期几乎难以达成。
继首款产品商业化遇阻后，蓝鸟生物第二款基因疗法Skysona仍延续了头款产品的“惨淡”，2023年销售额仅为1240万美元。要知道，诺华的基因疗法Zolgensma也在2019年同期首次获批上市，到2022年，销售额就已经突破10亿美元大关。
再看于2023年底推出的第三款基因疗法Lyfgenia，同样遭遇了商业化难题。一面是，这款用于治疗镰状细胞病（SCD）的产品，以310万美元再次刷新了最昂贵药物定价，再加上镰状细胞病市场规模本身就极为有限，市场预期并不高，在该产品上市当日股价便大跌40%。根据GlobalData数据显示，美国的镰状细胞病市场仅有不到10亿美元。
随着上市产品商业化接连遇阻，蓝鸟生物的商业化能力难免受到了质疑。除了已上市产品，还有多款在研产品临床同样面临诸多不顺，不少管线只得夭折。
除此之外，伴随着蓝鸟生物成长的一批老臣也接连出走，“没钱没人”的局面使该公司步履更为蹒跚。据不完全统计，原首席执行官Nick Leschly，首席科学官Philip Gregory、首席财务官Chip Baird、首席运营官兼肿瘤学业务部门负责人Joanne Smith-Farrell、首席医疗官David Davidson医学博士先后离开了蓝鸟生物。
进入2024年，蓝鸟生物所面临的现实情况越来越糟糕，市值不足1亿美元，股价也再创新低，跌破1美元/股，退市风险逼近。
成立30多年来，蓝鸟生物始终未走上凭借自身造血，实现可持续创新之路，不免让人唏嘘。为了自救，如大多数Biotech一般，蓝鸟生物选择不断挥下“拆分剥离、裁员”的大斧头，以降本保现金流。
站在当前，从备受投资者追捧，到被投资者统一抛弃，又留给了Biotech哪些警醒与启示？或可从以下几点来看。
一是，更好的管理资金储备及流动性。回想蓝鸟生物在股价巅峰时期，叠加此前融资情况，资金储备看似无忧，却未能预见并有效应对随后而来的多重危机。更为关键的是，蓝鸟生物在股价反弹的宝贵时机，未能把握融资窗口，缺乏足够的未雨绸缪。
二是，专注于细胞基因治疗领域的蓝鸟生物，成为了该领域的个中翘楚，但也应该知道，这一细分市场本就狭小，目标患者群体有限，高昂的定价策略，完全可能会限制产品的市场渗透率。另外选择自主商业化的它，并未在海外市场更好地拓展。特别是在德国市场的定价失误，不仅未能成功打入医保体系，反而引发了负面反响，最终不得不退出德国市场，甚至影响了整个欧盟市场的布局。
而今，面对现金流愈发紧绷的现实困境，蓝鸟生物虽然通过裁员试图延长企业现金流周期，但蓝鸟生物最终能否脱困、何以脱困，仍有待观察。
10：2，11：1，今日凌晨，美国FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）最终以压倒性投票，分别反对PD-1抑制剂一线阴性、微卫星稳定型胃（G）/胃食管交界处(GEJ)腺癌，以及PD-1抑制剂一线阴性（CPS 1）、不可切除性或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）。
即是说，ODAC建议限制PD-1单抗在PD-L1低表达人群中使用。虽然ODAC的建议不具备法律效应，但FDA通常会采纳其建议。如果FDA真的按此结果修改药物标签，如“仅针对PD-L1阳性患者”，适应证范围缩小，那么针对胃癌和食管癌具备“全人群”标签的K药（2023年销售额达250亿美元，约1700亿元）和O药，其患者群体和市场规模将直接受到影响。
ODAC的这次投票，事关两大具备较庞大患者群体的适应证：食管癌，是全球第十一大常见恶性肿瘤和第七大癌症死亡原因，而食管鳞癌（ESCC），是食管癌的两种主要组织学亚型之一；胃癌，更是世界第五常见的癌症，尤其在亚洲地区，这一癌种负担偏重，对于“得适应证得天下”的PD-1选手，拿下胃癌这一大适应证，就意味着新增了强大竞争力。
去年11月，默沙东宣布FDA批准K药与化疗联合，用于一线治疗局部晚期不可切除或转移性 HER2 阴性胃腺癌或胃食管交界处 (GEJ) 腺癌。获批基于III期临床试验KEYNOTE-859。然而不得不提的是，由于整体试验结果符合统计学要求，当时FDA对适用患者的PD-L1表达水平并没有作出限制。
首先，若FDA最终决定修改相关药物的标签，将PD-L1阴性（低表达）患者排除在适应证之外，多地监管部门（如NMPA）可能会跟随调整。这将直接影响PD-1药物的临床应用和市场准入；其次，全球范围内，PD-1药物市场的竞争已经非常激烈，若FDA调整适应症范围，将加剧市场细分和差异化竞争。那么对于各药企来说，其适应证布局策略将有所调整。
以康方卡度尼利为例。临床循证医学研究表明，卡度尼利联合化疗方案可显著提高晚期胃癌全人群患者的总生存获益和降低疾病死亡风险。即，无论PD-L1表达，包括PD-L1高表达、低表达以及阴性患者，卡度尼利方案都展现了优异的疗效。这表示，卡度尼利联合化疗方案有望弥补当前晚期胃癌免疫治疗策略的不足，是晚期胃癌中潜在更优的免疫疗法。这也是康方生物一大关键想象力所在。
通往FDA获批路上，替雷利珠单抗的艰辛，也有目共睹。大约8、9年前，百济便开始和FDA沟通。2021年1月，百济与诺华签订授权协议，授予诺华在美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国等多地生产和商业化替雷利珠单抗的权利。同年9月，百济基于全球多中心的III期试验数据首次向FDA递交了替雷利珠单抗的新药上市申请，第一个申请的适应证便为ESCC。不过在后来，FDA延期了替雷利珠单抗针对该适应证BLA的审批时间，原因是无法如期在中国完成所需的现场核查工作。
历史上再无任何一个靶点比PD-(L)1更具代表性，过去拼价格、卷医保、卷适应证的年代已经不复，未来的PD-(L)1产品竞争将围绕两个方面：一是国际化；二是产品升级，但国产PD-(L)1在登陆国际化战场的过程中，已经见证了太多的不确定性。中国PD-1在FDA的一系列经历，仍在倒逼中国药企提升国际多中心临床试验的掌控能力和组织能力。